Vũ Nguyễn
Writer
Theo thống kê, tỷ lệ mang thai ngoài ý muốn lên tới 50% trên toàn cầu. Trong số các biện pháp tránh thai hiện có, chủ yếu dành cho phụ nữ, nam giới có ít lựa chọn tránh thai/ngăn ngừa sinh sản ngoài bao cao su và thắt ống dẫn tinh. Nhưng bao cao su chỉ dùng một lần và dễ gây thất bại trong việc tránh thai. Mặc dù việc thắt ống dẫn tinh đôi khi có thể hồi phục nhưng phẫu thuật khôi phục lại rất tốn kém và có thể không thành công nên gần như có thể được coi là phương pháp triệt sản vĩnh viễn.
Các nhà khoa học đã cố gắng phát triển một loại thuốc tránh thai hiệu quả cho nam giới trong nhiều thập kỷ nhưng cho đến nay vẫn chưa thành công. Các biện pháp tránh thai dành cho nam hiện đang được thử nghiệm lâm sàng về cơ bản là thuốc nội tiết tố nam testosterone. Những biện pháp tránh thai nội tiết tố nam này rất hiệu quả nhưng có thể gây ra tác dụng phụ như tăng cân, trầm cảm và tăng mức cholesterol lipoprotein mật độ thấp. Vì vậy, cần phải tìm ra các phương pháp tránh thai nam mới, an toàn và có thể đảo ngược được.
Vào ngày 24 tháng 5 năm 2024, nhóm của Martin M. Matzuk tại Đại học Y Baylor đã xuất bản một bài nghiên cứu có tiêu đề: Biện pháp tránh thai có thể đảo ngược cho nam giới bằng cách ức chế mục tiêu serine/threonine kinase 33 trên tạp chí học thuật quốc tế hàng đầu Science.
Đàn ông mang đột biến đồng hợp tử ở serine/threonine kinase 33 (STK33) bị vô sinh do những bất thường về hình thái và khả năng vận động của tinh trùng. Nghiên cứu này đã sàng lọc một thư viện hợp chất được mã hóa DNA (DEL) chứa hàng tỷ hợp chất, đồng thời phát hiện và chế tạo một chất ức chế STK33 đặc hiệu và hiệu quả cao - CDD-2807 ở chuột đực, CDD-2807 đã làm giảm đáng kể khả năng sinh sản ở chuột đực. vấn đề an toàn có thể phát hiện được. Điều quan trọng là tác dụng tránh thai của nó có thể đảo ngược và khả năng sinh sản có thể được phục hồi ngay sau khi ngừng thuốc.
Nhìn chung, nghiên cứu chứng minh rằng STK33 là mục tiêu tránh thai không chứa nội tiết tố đã được xác nhận về mặt hóa học và CDD-2807 là hợp chất ứng cử viên đầy triển vọng cho các biện pháp tránh thai dành cho nam giới.
Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng STK33 được làm giàu trong tinh hoàn và cần thiết cho sự hình thành tinh trùng chức năng. Ở chuột, việc loại bỏ gen Stk33 dẫn đến hình thái tinh trùng bất thường và giảm khả năng vận động, dẫn đến vô sinh. Ở người, đột biến đồng hợp tử ở gen STK33 gây ra các khiếm khuyết về tinh trùng tương tự như ở chuột bị loại Stk33 , điều này cũng dẫn đến vô sinh. Điều tuyệt vời nhất là chuột và người mang những đột biến này không có khiếm khuyết nào khác và thậm chí còn có tinh hoàn kích thước bình thường.
Do đó, STK33 được coi là mục tiêu tiềm năng để phát triển các loại thuốc tránh thai an toàn cho nam giới. Các nghiên cứu trước đây đã báo cáo một số chất ức chế STK33, nhưng không có nghiên cứu nào có thể nhắm mục tiêu cụ thể vào STK33 hoặc phá vỡ chức năng STK33 về mặt hóa học trong sinh vật sống.
Nhóm nghiên cứu đã sử dụng công nghệ hóa học mã hóa DNA (DEC-Tec) để sàng lọc một thư viện hợp chất khổng lồ nhằm phát hiện ra các chất ức chế STK33 hiệu quả. Nhóm nghiên cứu đã sử dụng công nghệ này để phát hiện ra các chất ức chế kinase hiệu quả và đặc hiệu. Nguyên lý cơ bản của công nghệ này là kết nối các hợp chất phân tử nhỏ thành một chuỗi DNA duy nhất, tương đương với việc “mã vạch” từng hợp chất, từ đó sàng lọc ra các hợp chất cần thiết từ thư viện hỗn hợp chứa hàng tỷ hợp chất. Các hợp chất hoạt động được xác định thông qua khuếch đại và giải trình tự các “mã vạch” DNA. Công nghệ này có thể cải thiện đáng kể hiệu quả sàng lọc hợp chất, giảm chi phí và nâng cao hiệu quả phát hiện thuốc mới.
Trong nghiên cứu mới nhất này, nhóm nghiên cứu đã sử dụng công nghệ DEC-Tec để sàng lọc thành công các chất ức chế có hiệu quả cao nhắm mục tiêu STK33 và sửa đổi chúng để làm cho chúng ổn định, hiệu quả và cụ thể hơn. Trong số các hợp chất biến đổi này, hợp chất CDD-2807 có tác dụng rõ rệt nhất.
Trong nghiên cứu này, nhóm nghiên cứu cũng đã giải quyết được cấu trúc tinh thể đầu tiên của STK33. Cấu trúc tinh thể cho thấy chất ức chế hiệu quả cao tương tác với STK33 kinase trong không gian ba chiều, giúp nhóm nghiên cứu xây dựng và thiết kế hợp chất cuối cùng CDD -2807. để thuốc có đặc tính tốt hơn.
Tiếp theo, nhóm nghiên cứu đã thử nghiệm tác dụng của CDD-2807 trên mô hình chuột. Họ đánh giá các liều lượng và chế độ điều trị khác nhau, sau đó kiểm tra khả năng vận động và số lượng tinh trùng ở chuột đực cũng như khả năng thụ thai của chuột cái.
Kết quả thí nghiệm cho thấy hợp chất CDD-2807 có thể vượt qua hàng rào máu tinh hoàn một cách hiệu quả, làm giảm khả năng vận động và số lượng tinh trùng ở liều thấp và làm giảm khả năng sinh sản của chuột. Điều trị bằng CDD-2807 không gây độc tính ở chuột và hợp chất này không tích tụ trong não hoặc làm thay đổi kích thước tinh hoàn, tương tự như những gì được thấy ở chuột bị loại bỏ Stk33 và những người bị đột biến STK33 . Quan trọng hơn, tác dụng tránh thai của CDD-2807 có thể đảo ngược được. Sau một thời gian ngừng sử dụng, khả năng vận động và số lượng tinh trùng có thể được phục hồi, từ đó khôi phục lại khả năng sinh sản.
Giáo sư Martin M. Matzuk , tác giả tương ứng của bài báo, cho biết trong vài năm tới, nhóm sẽ đánh giá thêm các chất ức chế STK33 và các hợp chất tương tự CDD-2807 ở loài linh trưởng để xác định tính hiệu quả của chúng như các biện pháp tránh thai có thể đảo ngược ở nam giới. #tránhthainam
Các nhà khoa học đã cố gắng phát triển một loại thuốc tránh thai hiệu quả cho nam giới trong nhiều thập kỷ nhưng cho đến nay vẫn chưa thành công. Các biện pháp tránh thai dành cho nam hiện đang được thử nghiệm lâm sàng về cơ bản là thuốc nội tiết tố nam testosterone. Những biện pháp tránh thai nội tiết tố nam này rất hiệu quả nhưng có thể gây ra tác dụng phụ như tăng cân, trầm cảm và tăng mức cholesterol lipoprotein mật độ thấp. Vì vậy, cần phải tìm ra các phương pháp tránh thai nam mới, an toàn và có thể đảo ngược được.
Vào ngày 24 tháng 5 năm 2024, nhóm của Martin M. Matzuk tại Đại học Y Baylor đã xuất bản một bài nghiên cứu có tiêu đề: Biện pháp tránh thai có thể đảo ngược cho nam giới bằng cách ức chế mục tiêu serine/threonine kinase 33 trên tạp chí học thuật quốc tế hàng đầu Science.
Đàn ông mang đột biến đồng hợp tử ở serine/threonine kinase 33 (STK33) bị vô sinh do những bất thường về hình thái và khả năng vận động của tinh trùng. Nghiên cứu này đã sàng lọc một thư viện hợp chất được mã hóa DNA (DEL) chứa hàng tỷ hợp chất, đồng thời phát hiện và chế tạo một chất ức chế STK33 đặc hiệu và hiệu quả cao - CDD-2807 ở chuột đực, CDD-2807 đã làm giảm đáng kể khả năng sinh sản ở chuột đực. vấn đề an toàn có thể phát hiện được. Điều quan trọng là tác dụng tránh thai của nó có thể đảo ngược và khả năng sinh sản có thể được phục hồi ngay sau khi ngừng thuốc.
Nhìn chung, nghiên cứu chứng minh rằng STK33 là mục tiêu tránh thai không chứa nội tiết tố đã được xác nhận về mặt hóa học và CDD-2807 là hợp chất ứng cử viên đầy triển vọng cho các biện pháp tránh thai dành cho nam giới.
Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng STK33 được làm giàu trong tinh hoàn và cần thiết cho sự hình thành tinh trùng chức năng. Ở chuột, việc loại bỏ gen Stk33 dẫn đến hình thái tinh trùng bất thường và giảm khả năng vận động, dẫn đến vô sinh. Ở người, đột biến đồng hợp tử ở gen STK33 gây ra các khiếm khuyết về tinh trùng tương tự như ở chuột bị loại Stk33 , điều này cũng dẫn đến vô sinh. Điều tuyệt vời nhất là chuột và người mang những đột biến này không có khiếm khuyết nào khác và thậm chí còn có tinh hoàn kích thước bình thường.
Do đó, STK33 được coi là mục tiêu tiềm năng để phát triển các loại thuốc tránh thai an toàn cho nam giới. Các nghiên cứu trước đây đã báo cáo một số chất ức chế STK33, nhưng không có nghiên cứu nào có thể nhắm mục tiêu cụ thể vào STK33 hoặc phá vỡ chức năng STK33 về mặt hóa học trong sinh vật sống.
Nhóm nghiên cứu đã sử dụng công nghệ hóa học mã hóa DNA (DEC-Tec) để sàng lọc một thư viện hợp chất khổng lồ nhằm phát hiện ra các chất ức chế STK33 hiệu quả. Nhóm nghiên cứu đã sử dụng công nghệ này để phát hiện ra các chất ức chế kinase hiệu quả và đặc hiệu. Nguyên lý cơ bản của công nghệ này là kết nối các hợp chất phân tử nhỏ thành một chuỗi DNA duy nhất, tương đương với việc “mã vạch” từng hợp chất, từ đó sàng lọc ra các hợp chất cần thiết từ thư viện hỗn hợp chứa hàng tỷ hợp chất. Các hợp chất hoạt động được xác định thông qua khuếch đại và giải trình tự các “mã vạch” DNA. Công nghệ này có thể cải thiện đáng kể hiệu quả sàng lọc hợp chất, giảm chi phí và nâng cao hiệu quả phát hiện thuốc mới.
Trong nghiên cứu mới nhất này, nhóm nghiên cứu đã sử dụng công nghệ DEC-Tec để sàng lọc thành công các chất ức chế có hiệu quả cao nhắm mục tiêu STK33 và sửa đổi chúng để làm cho chúng ổn định, hiệu quả và cụ thể hơn. Trong số các hợp chất biến đổi này, hợp chất CDD-2807 có tác dụng rõ rệt nhất.
Trong nghiên cứu này, nhóm nghiên cứu cũng đã giải quyết được cấu trúc tinh thể đầu tiên của STK33. Cấu trúc tinh thể cho thấy chất ức chế hiệu quả cao tương tác với STK33 kinase trong không gian ba chiều, giúp nhóm nghiên cứu xây dựng và thiết kế hợp chất cuối cùng CDD -2807. để thuốc có đặc tính tốt hơn.
Tiếp theo, nhóm nghiên cứu đã thử nghiệm tác dụng của CDD-2807 trên mô hình chuột. Họ đánh giá các liều lượng và chế độ điều trị khác nhau, sau đó kiểm tra khả năng vận động và số lượng tinh trùng ở chuột đực cũng như khả năng thụ thai của chuột cái.
Kết quả thí nghiệm cho thấy hợp chất CDD-2807 có thể vượt qua hàng rào máu tinh hoàn một cách hiệu quả, làm giảm khả năng vận động và số lượng tinh trùng ở liều thấp và làm giảm khả năng sinh sản của chuột. Điều trị bằng CDD-2807 không gây độc tính ở chuột và hợp chất này không tích tụ trong não hoặc làm thay đổi kích thước tinh hoàn, tương tự như những gì được thấy ở chuột bị loại bỏ Stk33 và những người bị đột biến STK33 . Quan trọng hơn, tác dụng tránh thai của CDD-2807 có thể đảo ngược được. Sau một thời gian ngừng sử dụng, khả năng vận động và số lượng tinh trùng có thể được phục hồi, từ đó khôi phục lại khả năng sinh sản.
